ANABOLISME LIPID

  Metabolisme merupakan segala proses reaksi kimia yang terjadi di dalam mahluk hidup, mulai dari mahluk hidup bersel satu yang sangat sederhana seperti bakteri,protozoa, jamur, tumbuhan, hewan sampai kepada manusia yang susunan tubuhnya sangat kompleks. Di dalam proses ini mahluk hidup mendapat, mengubah, dan memakai senyawa kimia disekitarnya untuk mempertahankan hidupnya. Metabolisme memiliki 4 fungsi spesifik :

1.     Untuk memperoleh energy kimia dari degradasi sari makanan yang kaya akan energidari lingkungan.

2.     Untuk mengubah molekul nutrient menjadi precursor unit pembengun bagi makromolekul sel.

3.     Untuk menggabungkan unit pembanggunan ini menjadi rotein, asam nukleat, lipid, poli sakarida, dan komponen sel lain.

4.     Untuk memebentuk dan mendegradasikan biomolekul yang diperlukan di dalam fungsi sel khusus.

Terdapat 2 fase pada metabolisme yaitu katabolisme dan anabolisme. Katabolisme dalah fase penguraian pada proses metabolism yang menyebabkan molekul organik nutrien seperti karbohidrat, lipid dan protein dari lingkungan terurai dalam reaksi –reaksi bertahap menjadi produk akhir yang lebih kecil dan sederhana seperti asam laktat, CO₂, dan ammonia.

Sedangkan anabolisme, yang disebut juga biosintesis, fase pembentukkan atau sintesis dari metabolisme, molekul pemula atau unit pembangun yang lebih kecil disusun menjadi makromolekul besar yang merupakan komponensel. Karena biosintesis mengakibatkan peningkatan ukuran dan kompleksitas struktur, proses ini memerlukan input energy bebas yang diberikan oleh pemecahan ATP  menjadi ADP dan pospat. Biosintesis beberapa komponen sel juga memerlukan atom hydrogen yang disumbangkan oleh NADPH.

Lipid adalah senyawa organik berminyak atau berlemak yang tidak larut dalam air, yang dapat diekstrak  dari sel dan jaringan oleh pelarut non polar, seperti klorofom atau eter. Jenis lipid yang paling banyak adalah lemak atau triasilgliserol, yang merupakan bahan utama bagi hamper semua organism. Triasil gliserol adalah ester dari alkohol gliserl dan tiga molekul asam lemak.

     Berdasarkan jumlah karbonnya, asam lemak dibagi menjadi dua yaitu asam lemak berkarbon genap dan asam lemak berkarbon ganjil. Sedangkan berdasarkan jenis ikatannya, asam lemak dibedakan menjadi asam lemak jenuh dan asam lemak tidak jenuh.

Banyak karbohidrat makanan diubah menjadi triasilgliserol sebelum dipakai untuk penyediaan energi. Sebagai akibat, asam triasilgliserol merupakan sumber energi utama bagi banyak jaringan. Sebagai bentuk utama untuk menyimpan energi dalam tubuh, triasil gliserol memiliki nilai kalori yang tinggi karena memiliki bentuk yang pekat dimana energi potensial dapat disimpan.

Pada makalah ini akan dibahas mengenai biosintesis asam lemak, biosintesis kolesterol biosintesis trasilgliserol, dan biosintesis fosfolipid

I.     BIOSINTESIS ASAM LEMAK

       Biosintesis asam lemak adalah suatu proses metabolisme penting dalam jasad hidup. Hal tersebut benar jika diingat bahwa jaringan hewan mempunyai kemampuan terbatas untuk menyimpan energi dalam bentuk karbohidrat. Dalam hal ini sebagian dari polisakarida dirombak melalui proses glikolisis menjadi asetil koenzim-A , yang merupakan prazat untuk biosintesis asam lemak dan triagliserol. Senyawa lipida ini mempunyai kandungan energi yang lebih tinggi daripada karbohidrat, dan dapat disimpan sebagai cadangan energi yang besar di dalam jaringan lemak. Biosintesis asam lemak ini berlangsung di sitoplasma, membutuhkan asam sitrat sebagai kofaktornya, dan membutuhkan CO₂ sebagai factor pembantu dalam mekanisme pemanjangan rantai asam lemak.

Secara keseluruhan, biosintesis asam lemak terbagi menjadi tiga tahap utama: pertama, pembentukan malonil koenzim-A dari asetil koenzim-A; kedua, pemanjangan rantai asam lemak sampai terbentuknya asam palmitat secara kontinu dengan tiap kali penambahan malonil koenzim-A dan pelepasan CO₂; dan ketiga,pemanjangan rantai asam palmitat secara bertahap bergantung pada adaan dan komposisi faktor penunjang reaksi di dalam sel. Tahap pertama dan kedua adalah mekanisme de novo biosintesis asam lemak dalam hewan dan tumbuhan, sedangkan tahap ketiga bukan mekanisme de novo karena berlangsungnya reaksi ditentukan oleh faktor luar.

1.     Malonil-KoA dibentuk dari Asetil-KoA

Malonil-KoA adalah prekursor langsung unit dua karbon rantai asam lemak. Merupakan turunan dari malonat dan pertama kali dibentuk dari asetil-KoA di dalam sitosol. Asetil KoA yang digunakan dalam metabolisme hampir semuanya dibentuk di dalam mitokondria dari oksidasi piruvat, dari oksidasi asam lemak , dan dari degradasi kerangka karbon asam aminol. Gugus asetil dari Asetil Koa ini  mampu melintasi membran mitokodria melalui suatu system ulak-alik gugus asetil. Sistem ulak alik gugus asetil tersebut, digunakan untuk mentransfer gugus asetil dari mitokondria ke sitosol untuk sintesis lemak.

Sistem tersebut menyebabkan asetil KoA  pertama-tama bereaksi dengan oksaloasetat untuk membentuk sitrat dengan katalis sitrat sintase.

Asetil-KoA + oksaloasetat + H₂O → sitrat + KoA + H⁺

Sitrat yang terbentuk kemudian keluar dari matriks mitokondria menuju sitosol melalui system transport trikarboksilat yang selanjutnya bereaksi dengan KoA sitosol dan ATP untuk kemudian menghasilkan asetil KoA sitosol. Reaksi ini dikatalisis oleh sitrat liase yang disebut juga enzim pemecah sitrat.

Sitrat + ATP + KoA → Asetil-KoA + ADP + Pi + Oksaloasetat

Selanjutnya asetil-KoA di sitosol ini akan mengalami karboksilasi menghasilkan malonil-KoA, yang menjadi precursor 14 atom karbon dari ke 16 atom karbon asam palmitat. Reaksi ini dikatalis oleh asetil KoA karboksilase  yaitu sejenis enzim yang mengandung biotin sebagai gugus prostetiknya. Gugus biotinil ini berfungsi sebagai gugus pembawa CO₂ pada asetil KoA.

Pada biosintesis asam lemak, terlibat suatu molekul protein pembawa yang disebut protein pengangkut gugus asil (acyl carrier protein, ACP). ACP adalah protein yang relative kecil, tahan panas, dengan berat molekul 9000. Gugus prostetiknya adalah 4’-fosfopantetein yang juga membentk bagian dari struktur koenzim A. Fosfopantetein terikat secara kovalen melalui gugus fosfatnya pada gugus hidroksil residu serin pada molekul ACP.

Gambar: Acyl Carrier Protein (ACP)

Peran ACP pada biosintesis lemak sama dengan peran koenzim A ada oksidasi asam lemak. Senyawa antara asil mengalami esterifikasi pada ACP selama reaksi pembentukan rantai asam lemak. Gugus prostetik 4’fosfopantetein ACP, bersama-sama dengan residu serin yang terlekat berperan membawa gugus asil yang terikat secara kovalen ari satu tempat aktif enzim menuju tempat aktif berikutnya dalam urutan yang sesuai. Dalam hal ini ACP membentuk senyawa kompleks dengan keenam enzim yang berperan  dalam keseluruhan mekanisme  biosintesis asam lemak. Keenam enzim tesebut bergabung membentuk enzim kompleks sintetase asam lemak.

            Asam lemak sintase memiliki dua macam gugus sulfihidril esensial.Satu diberikan oleh satu ugus prostetik 4’fosfopantetein ACP, dan yang lain diberikan oleh residu sistein spesifik dari 3-ketoasil-ACP sintase.Keduanya berperan alam proses biosintesis asam lemak.

Pembentukan asetil-S-ACP sebagai pemula reaksi

            Reaksi antara asetil koenzim A dengan gugus sulfhidril(-SH) dari molekul ACP merupakan reaksi pemula dalam mekanisme biosintesis asam lemak. Sebelumnya kedua gugus –SH dimuati terlebih dahulu oleh gugus asil. Ini terjadi dalam dua tahap enzimatik terkatalisis. Pada reaksi pertama, gugus asetil pada asetil-S-KoA  dipindahkan ke gugus sistein –SH pada sintase dengan katalis ACP-asil transferase. Reaksi selanjutnya adalah pemindahan gugus asetil dari ACP ke gugus –SH dari enzim beta-ketoasil-ACP-sintase, menghasilkan asetil S-beta-ketoasil-ACP-sintetase.

                                                               ACP-Asiltransferase

Asetil-S-CoA + ACP-SH                                Asetil-S-ACP + CoA-SH

Beta-ketoasil-ACP-sintase

Asetil-S-ACP + sintase-SH                              ACP-SH + asetil-S-Sintase

Pada reaksi kedua, gugus malonil pada malonil-S-KoA dipindahkan ke gugus fosfopantetein sulfhidril ACP, dalam reaksi yag dikatalisis oleh ACP maloniltransferase.

ACP maloniltransferase

Malonil-S-CoA + ACP-SH                                        malonil-S-ACP + CoA-SH

 Dengan telah terikatnya dua gugus asil secara kovalen pada enzim sintase,  yakni satu gugus asetil pada gugus sistein –SH, dan satu gugus malonil pada pada gugus fosfopantetein-SH, maka enzim sintase  sekarang  telah siap  melaksanakan proses pemanjangan rantai asam lemak dengan penambahan dua atom karbon pada malonil koenzim A secara berturut-turut sampai terbentuknya asam palmitat.

Tahap-tahap penambahan unit 2-karbon

1.     Tahap kondensasi

Pada tahap pertama, gugus asil yang berikatan secara kovalen dengan gugus –SH mengalami reaksi kondensasi untuk membentuk suatu gugus asetoasil yang terikat pada gugus fosfopantetein-SH, dalam waktu bersamaan dibebaskan molekul CO₂. Reaksi ini dikatalisis oleh 3-ketoasil-ACP sintase.

Gugus asetil dipindahkan dari gugus sistein-SH ke gugugs malonil pada –SH fosfopantetein, sehingga molekul ini menjadi ujung metil unit 2-karbon dari gugus asetoasetil yang baru. Akibatnya, gugus asetil menggantikan karboksil bebas pada gugus malonil sebagai CO₂. CO₂ yang dibentuk pada reaksi ini sama dengan CO₂ yang mula-mula masuk ke dalam malonil-KoA melalui reaksi asetil-KoA karboksilase.Jadi karbondioksida tidak di ikat secara permanen dalam ikatan kovalen selama biosintesis asam lemak, tetapi memainkan peranan katalitik di dalam sintesis asam lemak dan dibebaskan pada setiap pemasukan unit 2-karbon.

            Pembebasan CO₂ dari gugus malonil dalam waktu sementara menciptakan gugus yang reaktif pada bagian(sisa) 2-karbon ini, sehingga membuat molekul ini segera bereaksi dengan gugus asetil.

2.     Tahap Reduksi 3- Keto

            Molekul asetoasetil-S-ACP lalu mengalami reduksi pada gugus karbonil, dengan mempergunakan NADPH sebagai pembawa elektron untuk membentuk D-3- Hidroksibutiril-S-ACP di dalam reaksi yang dikatalisis oleh 3-ketoasil-ACP reduktase.Gugus D-3-hidroksibutiril bukan merupakan bentuk stereoisomer yang sama seperti senyawa antara L-3-hidroksiasil di dalam oksidasi asam lemak.

3.     Tahap dehidrasi

Senyawa D-3-hidroksibutiril-S-ACP didehidrasi oleh 3-hidroksiasil ACP dehidratase untuk menghasilkan trans-∆²-butenoil-S-ACP.

4.     Tahap Penjenuhan

Ikatan ganda pada trans-∆²-butenoil-S-ACP direduksi  atau dijenuhkan untuk membentuk butiril-S-ACP melalui aktivitas enoil-ACP reduktase. NADPH berperan sebagai pemberi elektron.

Gugus butiril sekarang dipindahkan dari gugus fosfopantetein-SH ke gugus sistein. (gambar)

Gugus asil lemak yang baru sekarang menempati gugus –SH yang semula diikat oleh gugus asetil. Untuk memulai putaran reaksi selanjutnya, dalam hal untuk memperpanjang rantai dengan unit 2-karbon lainnya, gugus malonil selanjutnya dipindahkan dari malonil Koa ke gugus fosfopantetein –SH pada ACP. Gugus butiril lalu meninggalkan gugus SH-sis dan menggantikan CO2 dari gugus malonil pada gugus ACP-SH. Sekarang gugus asil 6-karbon yang berikatan secara kovalen dengan gugus fosfopantetein-SH. Gugus 3-ketonya direduksi pada ketiga tahap selanjutnya pada siklus sintase untuk menghasilkan  gugus asil 6-karbon jenuh. Lalu gugus heksanoil dipindahkan dari fosfopantetein-SH ke gugus sistein-SH. Setelah itu, dihasilkan palmitoil-S-ACP sebagai produk akhir. Proses pemanjangan ini berhenti pada karbon 16 dan asam palmitat bebas dilepaskan dari molekul ACP oleh aktivitas enzim hidrolitik.

Biosintesis asam palmitat memerlukan input energi kimia dalam dua bentuk, satu sebagai energi gugus fosfat ATP dan senyawa pereduksi NADPH. ATP diperlukan untuk membentuk ikatan tioester pada asetil KoA dan untuk menggabungkan CO2 pada asetil Koa menjadi malonil KoA, NADPH diperlukan untuk mereduksi ikatan ganda.

NADPH yang diperlukan untuk tahap reduksi di dalam biosintesis asam lemak dihasilkan dari dua sumber utama. (reaksi)

Kedua reaksi yang menghasilkan NADPH ini terjadi di dalam sitosol.Jika rasio molar NADPH atau NADP+ tinggi maka ini memberikan lingkungan mereduksi secaraa kuat bagi berlangsungnya sintesis asam lemak yang bersifat reduktif. Jika rasio molar NADH atau NAD+ di dalam sitosol rendah, NADPH berperan sebagai pemberi utama atom hidrogen pada reaksi biosintesis yang bersifat reduktif.

1.               Pemanjangan Rantai Asam Lemak sampai Terbentuk Asam Palmitat secara Kontinu

Asam palmitat merupakan produk normal system asam lemak sintase yang juga adalah precursor asam lemak berantai panjang lainnya. Molekul ini dapat diperpanjang untuk membentuk asam stearat atau bahkan asam lemak yang jauh lebih panjang dengan penambahan gugus asetil berikutnya melalui kerja sisem perpanjangan asam lemak, yang terjadi  di dalam reticulum endoplasmic dan mitokondrion. System pemanjanan reticulum endoplasmic, yang lebih aktif, menambahkan unit dua karbon yang diberikan dalam bentuk malonil-KoA, menjadi palmitoil-S-ACP, dan selanjutnya membentuk palmitoil-SCoA.                                                                                

2.               Pemanjangan Rantai Asam Palmitat secara Bertahap

Terbentuknya palmitoil-SCoA pada tahap kedua selanjutnya akan diubah menjadi stearoil-SCoA  dengan penambahan asetil-SCoA di dalam lintas yang sama seperti lintas sintesis palmitat.

Pada pembentukan Stearoyl CoA terjadi setelah pembentukan asam palmitat. Pada proses pembentukan Stearoyl CoA melibatkan koenzim A.

Tahap pertama yaitu palmitoil CoA akan  bereaksi atau mengalami reaksi kondensasi dengan asetil CoA. Senyawa yang terbentuk adalah ß-ketosteroil-KoA. Senyawa ini kemudian akan direduksi oleh NADPH menjadi ß-hidroksistearoil-KoA. Tahap selanjutnya adalah dehidrasi untuk membentuk stearoil KoA tak jenuh dan kemudian mengalami reduksi kembali (penjenuhan) menjadi stearoil KoA jenuh oleh NADPH. Pemanjangan ini terjadi pada gugus terminal karboksil

II.              Biosintesis lawan oksidasi asam lemak 

Disamping ciri umum yang berlawanan antara proses bisintesis asam lemak degan proses oksidasi asam lemak, tahap reaksi enzim kedua proses tersebut berbeda dalam beberapa hal yang penting :

a.      Biosisntesis asam lemak terjadi dalam sitoplasma, sedangkan oksidasi asam lemak di dalam mitokondria.

b.     Biosisntesis asam lemak mengunakan ACP sebagai system pembawnya, sedangkan oksidasi mengunakan CoA.

c.      Biosintesis mengunakan malonil-CoA (beratom karbon tiga) sebagai pamanjang rantai, sedangkan oksidasi melepaskan Asetil KoA (beratom dua karbon) pada setiap kali daur proses  perombakannya.

d.     Biosisntesis mengunakan NADPH/NADP⁺ sebagai system koenzim dalam reaksi hidrogenasi, sedangka oksidasi memakai system NAD⁺ / NADH  dan FAD/FADH₂. Sebagian besar NADPH yang diperlukan dalam proses biosintesis asam lemak ini didapatkan dari proses oksidasi jalur metabolism fosfoglukonat.

Biosintesis setelah asam palmitat

Asam palmitat sebagai hasil akhir yang normal dalam proses biosintesis dengan enzim kompleks sintesase asam lemak, merupakan senyawa sumber untuk biosintesis asam lemak jenuh dan tak jenuh yang berantai lebih  panjang. Pamanjangan rantai asam palmitat menjadi asam lemak jenuh berantai lebih panjang, terutama sam stearat, berlangsung dengan adanya dua system enzim yang berbedayang masing – masing trdapat dalam mitokondrion dan reticulum endoplasma.    

Di dalam mitokondrion pamanjangan rantai asam palmtat berlangsung melallui reaksi ondensasi palitoil CoA denngan asetil CoA menghasilkan ß – keto-steraoil-CoA yang kemudian diawahidratasikan menjadi stearoil CoA tak jenuh dan direduksi dengan NADPH menghasilkan streaoil – CoA.

Didalam mikrosom, pemanjangan rantai asam palmitat berlangsung dengan mengunakan malonil CoA dan mekanisme reaksi berjalan seperti reaksi biosintesis asam palmitat

Pembentukan asam lemak tak jenuh

Pada umumnya, didalam jaringan hewan asam palmitat dan asam stearat sipakasi sebagai senyawa sumber biosintesis asam lemak tak jenuh, terutama asam palmitoleat dan asam oleat. Ikatan rangkap yang terjadi selalu dalam posisi Δ⁹ dan berbentuk cis. Reaksi pengawajenuhan ini dikatalisis oleh enzim mono-oksigenase yang terdapat di dalam reticulum endoplasma jaringan sel hati dan sel lemak, dan dibantu oleh adanya system rantai pengankutan electron dalam mikrosom, yaitu pengagnkutan electron dari NADPH ke sitokrom B₅ ( dalam jaringan sel hewan) atau ke Fe – S- protein (dalam bebrapa tumbuhan dan jasad)

Dalam hal ini dua electron yang diangkut dari NADPH melalui sitokrom B₅ atau Fe –S – protein ke enzim mono – oksigenase diakai untuk menarik molekul O₂ dari udara menghasilkan komplek enzim – O₂ yang aktif. Kompleks enzim O₂ ini mengkatalisis pengawajenuhan asam lemak (asam palmitat, C l6:0, atau stearat, C18:0) menjadi asam lemak tak jenuh dengan ikatan rangkap pada posisi Δ⁹ yaitu asam palmitoleat (9-C16:1) atau asam oleat (9-C18:1).

Didalam bakteri Escherichia coli proses pengawajenuhan pembentukan asam palmitoleat melalui mekanisme yang berlainan sekali, yaitu dimulai dari ß- hidroksidekanoil- ACP yang merupakan senyawa antara dalam proses biosintesis asam palmitat degan kompleks enim sintase asam lemak.

Hewan dan tumbuhan tinggi banyak mengandung asam lemak yang mempunyai ikatan rangkap banyak ( asam plienoat). Dalam jaringan hewan, asam lemak ini ternemtuk dari empat macam asam lemak tak jenuh; palmitoleat (9-C16:1), oleat (9-C18:1), linoleat (9,12-C18:2) dan linolenat (9,12,15- C18:3). Linoleat dan linolenat adalah dua asam lemak yang tidak dapat disintesis oleh hewan mamalia dan harus didapatkan dari tumbuhan. Oleh karena itu diebut asam lemak essensial. Beberapa asam lemak tak jenuh berantai panjang yang terbentuk dari asam palmitat dari jaringan sel hewan adalah asam cis-vasenat (11 C18:1), asam nervonat (15C24:1) dan asam likosatrieno  at ( 5,8 ,11 C20:3)

Asam nervonat merupakan senyawa sumber untuk biosintesis lipid otak, serebrosida. Semua asam ini trbentuk dari asam palmitat melalui mekanisme pemanjangan rantai dan proses pengawajenuhan seperti yang telah dibahas.

Asam linoleat dan linolenat, yang merupakan asam lemak essensial dalm tubuh hewan, berperan sebagai senawa sumber untuk biosintesis asam polienoat pentng lannya, seperti asam arakidonat (5,8,11,14 C 20:4) dan asam dokosahiksanoat (4,7,10,13,16,19,C22 : 6) yang mengandung 6 buah ikatan rangkap. Asam arakidonat merupakan prazat untuk biosintesis senyawa prostaglandin.

Berbagai hasil penelitian telah membuktikan bahwa dalam sebagian besar jasad hidup proses pengawajenuhan asam lemak berlangsung pada suhu lingkungan yang rendah. Hal ini merupakan mechanism penyesuaian diri jasad tersebut untuk mempertahankan keterarilan kandungan lipidnya terhadap suhu yang rendah, dimana asam lemak tak jenuh mempunyai titik leleh yang lebih rendah daripada asam lemak jenuh. Telah diketahui bahwa kegiatan enzim desaturase asam lemak naik pada suhu yang rendah.

Ini merupakan proses transfer electron pada desaturasi asam lemak pada vertebrata. Gambar diatas menjelaskan tentang transfer electron dari NADH + H⁺ yang kemudian akan ditangkap oleh lemak jenuh asil KoA untuk melakukan desaturasi membentuk ikatan rangkap pada lemak jenuh tunggal asil KoA. Pada proses transfer electron dibutuhkan perantara seperti cytrokom b₃ (FAD dan ion Fe²⁺). Reaksi ini terjadi dilumen dari reticulum endoplasma halus.

 

Biosintesis triasigliserol

Triasilgliserol atau trigliserida yang merupakan lipida cadangan, disintesis secara aktif di dalam jaringan sel hewan dan tumbuhan tinggi terutama di dalanm sel lemak dan sel hati hewan mamalia.

Sebagai senyawa pemula untuk biosintesis trigliserida adalah L- gliserol -3 – phospat dan senyawa koenzim-A asil asam lemak. L- gliserol -3 – phospat pada umumnya terbentuk dari senyawa glikolisis yaitu dihidroksiaseton phospat yang oleh enzim gliserol- 3- phospat dehidrogenase diubah menjadi L- gliserol -3 – phospat dengan bantuan  system NAD⁺/ NADH sebagai koenzimnya.

Tahap reaksi pertama dan kedua adalah proses asilasi gugus hidroksil dari L- gliserol -3 – phospat menghasilkan asam lisophospatidat, kemudian menghasilkan asam phospatidat. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim gliserolphospat – asiltransferase. Dalam reaksi ini gugus asil asam lemak dipindahkan dari koenzim A asil asam lemak ke gugus hidroksil dari L- gliserol -3 – phospat secara bertahap. Di dalam jasad, seperti dalam sel E.coli tidak dipakai koenzim A asil asam lemak melainkan ACP – asil asam lemak sebagai donor gugus asil asam lemaknya. Jalan lain ke pembentukan asam phospatidat adalah melalui reaksi antara dihidroksiaseton phospat dengan koenzim A asil asam lemak.

Pada tahap reaksi ketiga tahap biosintesis triasil gliserol, asam phosatidat dihidroisis dengan enzim phosatidat phospatase menghasilkan diasil gliserol. Kemudian pada tahap reaksi terakhir diasil gliserol bereaksi dengan molekul ketiga dari koenzim A asil asam lemak, dikatalisis oleh enzim diasilgliserol asiltransferase, menghasilkan triasil gliserol.

FIGURE 21–20 The triacylglycerol cycle.

.

            Di dalam tubuh mamalia, molekul triasilgliserol di pecah dan disintesis kembali di siklus triasilgliserol. Beberapa asam lemak dikeluarkan oleh lipolisis daria triasilgliserol di jaringan adipose dan akan dialirkan melalui pembuluh darah dan akan digunakan kembali untuk membentuk gliserol. Bebrapa asam lemakk yang dikeluakan menuju darah akan membutuhkan energy yang diambil dari liver dengan mengunakan sintesis triasilgliserol . triasilgliserol dibentuk di hati, dialirkan melalui pembuluh darah dan kembali ke jaringan adipose, tempat dimana asam lemak dikeluarkan oleh lipoptotein lipase ekstraseluler, diambil dari adipose dan di esterifikasi kembali untuk membentuk gliserol.

III.            BIOSINTESIS FOSFOGLISERIDA

            Senyawa fosfogliserida utama yang merupakan komponen membrane sel dan lipoprotein adalah fosfatidiletanolamin, fosfatidilkolin, fosfatidilserin, fosfatidilnositol, dan kardiolipin.

Jalur metabolisme yang terjadi dalam jaringan hewan dan tumbuhan tinggi berbeda dengan yang terejadi dalam sel bacteria. Namun pada kedua hal tersebut, nukleotida sitidin dipakai sebagi senyawa pengangkutnya.

a)     Jalur biosintesis fosfatidiletanolamin dan fosfatidilkolin di dalam jaringan hewan adalah sebagai berikut:

a.1. Jalur biosintesis fosfatidiletanolamin

Dimulai dengan proses fosforilasi etanolamin oleh ATP menghasilkan fosfoetanolamin. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim etanolamin kinase. Selanjutnya fosfoetanolamin bereaksi dengan sitidin trifosfat (CTP) mengahsilkan sitidin difosfoetanolamin (cp-ethanolamin), dikatalisis oleh enzim fosfoetanolamin sitidil transferase.

Pada akhir tahap biosintesis fosfatidiletanolamin, bagian sitidin monofosfat (CMP) dari CDP-ethanolamine dilepaskan, sedangkan bagian fosfoetanolaminnya dipindahkan ke molekul diasilgliserol.

Reaksi ini dikatalisis oleh enzim fosfoetanolamin transferase yang terdapat di dalam membrane reticulum endoplasma.

a.1. Jalur biosintesis fosfatidilkolin

Pembentukan fosfatidilkolin di dalam jaringan hewan dapat berlangsung dengan dua macam:

                           I.     Proses metilasi gugus amino dari fosfatidiletanolamin dengan S-adenosil metionin sebagai donor gugus metal yang dikatalisis oleh enim fosfatidiletanolamin metiltransferase.

                        II.     Dimulai denga kolin sebagai senyawa pemulanya dan jalur reaksi pembentukan fosfatidilkolin berlangsung seperti untuk biosintesis fosfatidiletanolamin. Dalam hal ini dilibatkan tiga macam enim, berturut-turut: kolin kinase, untuk pembentukan fosfokolin dari kolin dan ATP ; fosfokolin sitidiltransferase, untuk pembentukan CDP-kolin dari fosfokolin dan CTP ;dan fosfokolin transferase, untuk pembentukn fosfatidilkolin dari CDP-kolin dan diasilgliserol

b)     Jalur biosintesis fosfatidilserin adalah sebagai berikut:

Dalam jaringan hewan, fosfatidilserin terbentuk dari reaksi antara fosfatidiletanolamin dengan serin:

Fosfatidiletanolamin + serin  bolak balik fosfatidilserin + etanolamin

Sebaliknya, fosfatidiletanolamin dapat terbentuk dari fosfatidilserin dengan proses dekarboksilasi:

Fosfatidilserinà fosfatidiletanolami +CO₂

Dalam sel bakteri, seperti bakteri Escheria coli, pembentukan fosfatidilserin berlangsung dengan jalur reaksi yang berbeda pada jarringan hewan. Jalur reaksi dimulai dengan pengaktifan asam fosfatidat oleh CTP menghasilkan sitidin difosfat diasilgliserol, dikatalisis oleh enzim fosfatidatsitidintransferase. Pada tahap reaksi berikutnya, CDP-diasilgliserol bereaksi dengan serin, dikatalisis oleh enzim CDP-diasilgliserol serin O-fosfatidiltransferase, menghasilkan fosfatidilserin dan sitidin monofosfat (CMP).

c)     Jalur biosintesis fosfatidilnositol adalah sebagai berikut:

Dalam jaringan hewan, CDP-diasilgliserol (yang terbentuk dari asam fosfatidat) berperan sebagai senyawa sumber untuk biosintesis fosfatidilinositol dan fosfatidilgliserol. Fosfatidilinositol terbentuk dari reaksi antara CDP-diasilgliserol dan inositol, yang dikatalisis oleh enzim CDP-diasilgliserol inositol transferase.  Di dalam jaringan otak fosfatidilinositol dapat difosforilasi oleh ATP menghasilkan fosfatidilinositol-monofosfat, -difosfat dan seterusnya mengahsilkan senyawa polifosfoinositida, yang peranannya di dalam otak belum jelas.

d)     Jalur biosintesis kardiolipin adalah ebagai berikut:

Fosfatidilgliserol terbentuk dari CDP-diasilgliserol. Jalur reaksi dimulai dengan pembentukan 3-fosfatidil-1gliserol-3-fosfat dari CDP-diasilgliserol dan gliserol-3-fosfat, dikatalisis oleh enim gliserolfosfat fosfatidiltransferase.  Fosfatidil gliserol yang terbentuk ini merupakan pra zat untuk biosintesis difosfatidilgliserol, yang secara umum disebut kardiolipin. Dua puluh persen lipida yang terdapat dalam membrane mitokondrion sel hewan merupakan kardiolipin

Di dalam sel bacteria pembentukan kardiolipin tidak menggunakan CDP-diasilgliserrol, melainkan langsung tertjadi dari reaksi kondensasi dua molekul fosfatidilgliserol.

IV.            BIOSINTESIS KOLESTEROL

Pada umumnya, kolesterol terdapat di dalam semua macam jaringan hewan dan manusia. Biosintesis paling giat berlangsung dalam jaringan hati, kulit, kelenjar anak ginjal, dan kelenjar kelamin. Sedangkan, sintesis berada pada tingkat yang rendah terjadi dalam jaringan lemak, otot, urat nadi, dan otak dewasa.

            Asetat (asetil-KoA) merupakan prekursor  utama dalam biosintesis kolesterol. Hal ini diketahui dari  asal – usul atom karbon kolesterol yang disimpulkan dari percobaan pelacakan dengan asam asetat berlabel isotop. Dari 27 atom karbon yang membentuk molekul kolesterol 15 atom berasal dari gugus metil (yang berwarna abu - abu) dan 12 dari gugus karboksil molekul asetat(yang berwarna merah muda).

Struktur dari senyawa 27-karbon ini menunjukkan jalur biosintesis yang kompleks.  Unit – unit Isopren merupakan peralihan penting di jalur asetat menjadi kolesterol dan mekanisme unit Isopren yang dipolimerisasi sama di semua jalur.

Tahap – tahap pertama proses  sintesisnya merupakan penggiatan senyawa antara melalui pengikatannya dengan molekul asetil-koenzimA dilanjutkan dengan tahap reaksi yang menggunakan gugus phospat dari ATP sebagai gugus pengaktif molekul antara. Reaksi biosintesis kolesterol secara umum, yaitu:

Tahap reaksi jalur biosintesis kolesterol dibagi menjadi empat bagian: pembentukan mevalonat dari kondensasi tiga unit asetat, pengubahan mevalonat untuk mengaktifkan dua unit isoprene,  pembentukan skualin dari mevalonat, serta pembentukan kolesterol dari skualin.

a.      Dua molekul asetil-KoA berkondensasi dikatalisis oleh enzim tiolase membentuk asetoasetil-KoA dan melepaskan satu molekul koenzim-A (CoASH) bebas.

b.      Asetoasetil-KoA kemudian berkondensasi lagi dengan asetil-KoA molekul yang ke-tiga,dikatalisi oleh enzim HMG-CoA sintase akan menghasilkan senyawa 6-atom karbon, β-hidroksi-β-glutaril-CoA (HMG-CoA) serta melepaskan satu molekul koenzim-A (CoASH) bebas.

c.      Mereduksi β-hidroksi-β-glutaril-CoA (HMG-CoA) untuk membentuk mevalonat, dengan dua molekul NADPH yang meyumbangkan dua elektron  serta melepaskan satu molekul koenzim-A (CoASH) bebas. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim HMG-CoA reduktase, yang merupakan protein membran integral dari RE halus, merupakan titik utama regulasi pembentukan kolesterol.

2.     Pengubahan mevalonat untuk mengaktifkan dua unit Isoprene

Reaksi terjadi dengan fosforilasi mevalonat dengan ATP, berturut –turut menghasilkan:

a.      5-fosfomevalonat (dikatalisis enzim mevalonat kinase)

b.     5-pirofosfomevalonat (dikatalisis enzim fosfomevalonat kinase)

c.      3-phospo-5- pirofosfomevalonat (dikatalisis enzim pirofosfomevalonat dekarboksilase)

d.     3-isopentenil pirofosfat (IPP) yang tidak mantap (dikatalisis enzim pirofosfomevalonat dekarboksilase)

e.      3,3 dimetilalil pirofosfat (DPP) (dikatalisis enzim isopentenil pirofosfat isomerase)

3.     Pembentukan skualin dari mevalonat

a.      Tahap reaksi berikutnya, satu molekul IPP berkondensasi dengan satu molekul DPP, menghasilkan satu molekul monoterpen, geranil pirofosfat (GPP). Reaksi ini melepaskan satu molekul pirofosfat (PPi) dan dikatalisis oleh enzim prenil transferase.

b.     Satu molekul IPP lagi kemudian beraksi dengan GPP, dikatalisis  oleh enzim yang sama , yaitu enzim prenil transferase menghasilkan satu molekul seskuiterpana, farnesil pirofosfat (FPP).

c.      Dua molekul FPP berkondensasi melepaskan satu molekul PPi dan dikatalisis oleh enzim preskualin sintase, menghasilkan preskualin pirosfosfat yang selanjutnya oleh enzim skualin sintase dan NADPH direduksi menjadi skualin dan melepaskan satu molekul PPi.

4.     Pembentukan kolesterol dari skualin

a.      Merupakan tahap terakhir dari proses biosintesis kolesterol, skualin beraksi dengan molekul oksigen menghasilkan skualin-2,3-epoksida. Reaksi ini dikatalisis oelh skualin minooksigenase.

b.     Selanjutnya skualin-2,3-epoksida mengalami proses siklisasi, dikatalisis oleh enzim skualin epoksida lanosterol-siklase, menghasilkan lanosterol yang merupakan senyawa sterol pertama yang terbentuk. Dalam proses biosintesis sterol yang berikutnya dan steroida.

c.      Perubahan lanosterol menjadi kolesterol berlangsung dengan pelepasan tiga gugus metal (dua dari atom karbin nomer 4 dan satu dari atom karbon nomer 14), reduksi ikatan rangkap dari rantai samping kolestero, dan pemindahan ikatan rangkap dari posisi-8,9 ke posisi-5,6 dalam cincin B.

d.     Perubahan lanosterol menjadi kolesterol dapat berlangsung melalui salah satu dari dau jalur reaksi, yaitu melalui pembentukan demosterol atau melalui 7-dehidrokolesterol.